Foto: Frank Jacobs
wetenschap

UvA'er ontdekt DNA-fout die tot onze grote hersenen leidde

Eva van Rossum,
12 juni 2018 - 12:07

Waarom kunnen apen niet praten, en mensen wel? Een studie, uitgevoerd door een internationaal team, mede onder leiding van UvA-neurowetenschapper Frank Jacobs, gaf hier mogelijk een antwoord op. Zij vonden een genenfamilie die uniek is voor de mens: Notch2NL. Deze genen spelen waarschijnlijk een sleutelrol in de evolutie van aap naar mens én bij hersenontwikkelingsstoornissen.

Als postdoc in de VS deed Jacobs de eerste belangrijke ontdekkingen in het onderzoek dat hij en zijn team sinds 2014 verder uitwerkten in zijn lab aan de UvA. Dit werd gedaan in samenwerking met het lab van David Haussler van de University of Santa Cruz.

 

Het onderzoek identificeert een unieke menselijke genenfamilie: Notch2NL. Dat is kort voor Notch Homolog 2 (Drosophila) N-Terminal Like. Het onderzoek suggereert dat dit gen ongeveer drie tot vier miljoen jaar geleden op miraculeuze wijze als uit de dood is herrezen.

Foto: Anita Edridge
Frank Jacobs

Gebroken versie

De voorouder van de mens bezat een gen genaamd Notch2. Het gen maakt deel uit van de zogenoemde Notch-signaleringsroute in cellen. Dit systeem is verantwoordelijk voor de groei, ontwikkeling en specialisatie van lichaams- en hersenscellen. Op een dag, miljoenen jaren terug, dupliceerde Notch2 zichzelf gedeeltelijk en ontstond een eerste ‘gebroken’ versie van het gen Notch2NL.


‘Als we goed kijken naar het DNA in orang-oetangs dan is er geen spoor van Notch2NL te vinden. Maar, kijken we naar onze naaste verwanten, de gorilla’s en chimpansees, dan zien we een gebroken vorm van dat gen zitten. Die staat “uit”. Het is niet actief en kan ook geen eiwit vormen. Tot onze verrassing vonden we in de mens een vorm van Notch2NL die “aan” staat, actief is en eiwit produceert.’

 

Gerepareerd

Mogelijk wekte het originele Notch2-gen zijn niet-functionele dubbelganger tot leven. ‘Wat er waarschijnlijk is gebeurd tussen Notch2 en Notch2NL, is dat door het proces van zogeheten genconversie een stuk van het Notch2-gen per ongeluk het gebroken Notch2NL-gen heeft “herschreven”, en daarmee zijn genetische code heeft gerepareerd.’

‘Het gen is te vergelijken met een versterker die naar stamcellen seint: “Jij moet nog net wat langer stamcel blijven”’’

Om de precieze rol van het Notch2NL-gen te ontrafelen, kweekte Jacobs in zijn lab samen met promovendus Gerrald Lodewijk zogeheten organoids. Dit zijn in petrischalen gekweekte miniatuurhersentjes, afkomstig van menselijke stamcellen. ‘We kunnen embryonale stamcellen omvormen tot stukjes hersenweefsel. We hebben vervolgens een techniek gebruikt, CRISPR-Cas9 om daar de Notch2NL-genen uit te verwijderen. Wat we zien is dat de miniatuurhersentjes zonder Notch2NL kleiner blijven dan de andere organoids.’

 

(Tekst loopt door onder de video)

Cheerleaders
Als een soort cheerleaders moedigen de Notch2NL-genen de cortex aan om meer neuronen te produceren. Jacobs: ‘Het gen is te vergelijken met een versterker die naar stamcellen seint: “Jij moet nog net wat langer stamcel blijven.” Rek je dat proces lang genoeg uit, dan kunnen de grotere aantallen neuronale stamcellen uiteindelijk meer hersencellen produceren. Maar, verwijder je Notch2NL, dan groeien neurale stamcellen sneller uit tot hersencellen. Dat zorgt ervoor dat er uiteindelijk minder hersencellen gemaakt kunnen worden.’

 

Het gen zorgt dus voor meer hersencellen en een groter brein, twee essentiële randvoorwaarden voor het menselijk intellect.

 

Deze Notch2NL-genen kennen overigens ook een schaduwkant. De genenfamilie bevindt zich op een plaats in onze genen die wetenschappers 1q21.1 noemen, een specifiek adres dat zij aan hersenontwikkelingsstoornissen linken. Dit zijn stoornissen zoals een te grote of kleine hersengroei, genaamd macrocefalie en microcefalie, als mede ADHD, schizofrenie autismespectrumstoornissen en een beperkt intellect.

Frank Jacobs (links) en zijn onderzoeksteam aan de UvA

Familie van genen
Ook troffen Jacobs en zijn team – in strijd met wat andere onderzoekers tot nu toe dachten – niet één gen, maar een familie van Notch2NL-genen aan. ‘We vonden uiteindelijk vier Notch2NL-genen’. De reden dat andere onderzoekers dit over het hoofd zagen, is dat de genen voor 99,5 procent identiek aan elkaar zijn.

 

Dat er niet één maar meerdere Notch2NL-genen bestaan is een belangrijke vondst, aangezien de grote mate aan gelijkenis tot instabiliteit van het DNA kan leiden. ‘De plaats waar de Notch2NL-genen wonen is extreem instabiel doordat de Notch2NL-genen zo erg op elkaar lijken. Het gevolg is dat de chromosomen in de celdeling soms een foutje maken bij het verdubbelen van DNA. Van de vier Notch2NL-genen liggen er twee pal in die regio die gemist wordt bij mensen met een te kleine hersengroei, en die extra aanwezig zijn bij mensen met een te grote hersengroei.’

 

Het bestaan van het mensenbrein lijkt een genetisch gelukje. Jacobs meent immers dat de reparatie van de nutteloze Notch2NL-genen in principe op een ander moment in de primatengeschiedenis had kunnen gebeuren. ‘Je kan het een toevallige gebeurtenis noemen, veroorzaakt door een langzaam oplopende instabiliteit van het DNA.’

 

Andere evolutie
Wat als het Notch2NL-gen nooit actief was geworden? ‘Dan hadden we, als onze data klopt, echt een hele andere evolutie doorgemaakt. Zonder het gerepareerde Notch2NL-gen leek de mens wellicht meer op onze verre voorouder. Om te bepalen wat het ontstaan van het gen nou precies heeft gedaan met ons als soort, toen we zonder waarschuwing geconfronteerd werden met Notch2NL, zouden we Notch2NL willen inbouwen in stamcellen van bijvoorbeeld fruitvliegjes. Dat lijkt me geweldig. Het mooie is dat je zo kunt onderzoeken: wat als het eerder ontstaan was? Wat had het dan gedaan,’ aldus Jacobs.

‘Ons brein is driemaal vergroot in de laatste twee tot drie miljoen jaar. Dit heeft geleid tot veel van waar we als mens trots op zijn’

De ontdekking van het mensunieke gen brengt ons een stapje dichterbij een antwoord op één van de meest fundamentele vragen die er zijn: hoe is de mens ontstaan? ‘Het is geweldig om een gen te ontdekken dat uniek in de mens te vinden is,’ zegt Jacobs. ‘Ons brein is driemaal vergroot in de laatste twee tot drie miljoen jaar. Dit heeft geleid tot veel van waar we als mens trots op zijn, zoals onze complexe maatschappelijke structuur, ons cognitief vermogen, onze taal.’

 

‘Om beter te begrijpen waar deze unieke capaciteiten in de mens vandaan komen, is het belangrijk om in kaart te brengen welke veranderingen in ons DNA hebben bijgedragen aan de evolutionaire groei en toename van complexiteit van de menselijke hersenen. Dit is waarschijnlijk een stapsgewijs proces geweest, met vele stappen die elk een unieke bijdrage hebben geleverd. Om een-voor-een die evolutionaire stappen bloot te leggen, van iets wat voor ieder van ons van zoveel belang is geweest, is de ultieme uitdaging van mij en mijn team als wetenschappers. ’